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梳理CAR-T细胞疗法研究最新进展

石家庄综合细胞库 2021-04-07 07:02:46

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。

CAR T细胞疗法(CAR-T)概念在二十世纪八十年代晚期首次被人们提出作为一种抗癌策略,但是技术上的挑战阻止着将它转化为临床上成功的疗法。然而,从2011年以来,用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤---在这两种癌症中,病人的健康B细胞变成癌细胞---的实验性CAR-T细胞疗法在所有标准疗法都不能够治疗好的一些病人体内取得成功。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的人工受体,而且在经过基因修饰后,病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中,科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞,然后在实验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入,这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖,随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子,而这种结合触发一种内部信号产生,接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病,具有更广阔的应用空间。

1. JCI:CAR-T“大礼包”可以有效治疗实体肿瘤    


对于实体瘤的治疗,细胞疗法效果不佳,这一部分是由于癌症特异性的T细胞难以运送到肿瘤组织中。如今,由Fred Hutchinson癌症研究中心的研究者们开发出的一项技术则能够起到一定的帮助。研究者们利用一种合成的"骨架",将癌症特异性的T细胞与一些营养物质混合起来包裹在其中,从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。这一研究结果发表在最近一期的《Journal of Clinical Investigation》杂志上。结果表明,这一装载有T细胞的骨架能够有效减小小鼠胰腺癌以及黑色素瘤的肿瘤组织大小,而且治疗效果比单独注射T细胞要更高一些。

T细胞对生存环境的要求比较挑剔,如果没有合适的营养物质以及排出废物的方法的话几天之内就会死亡。此外,肿瘤组织会释放一些自我防御的化学物质,这些物质会阻止T细胞正常功能的实现。因此,不能仅仅打入肿瘤组织中就可以期望其发挥作用。

因此,Stephan等人设计了一个温馨的"家",希望能够解决这些难题。这种粘性的、海绵状的生物聚合物上面有许多微型的小孔,能够制作成不同的大小以及不同的形状。Stephan通过与麻省理工学院的研究者们合作,将CAR-T细胞导入了这一框架之内,并且注入了一些保持T细胞活性的蛋白质。

当将这一混合的药剂导入小鼠之后,能够显著地降低小鼠体内肿瘤的大小。当然,这一方法距离临床应用还有一定的距离,不过Stephan已经开始寻找商业合作,并尽快地获得FDA的批准。

2. Mol Ther:以瘤之盾,治瘤之矛:新研究开发出更安全有效的CAR T疗法!

在像柔道这样的武术中,武士会将对方的力量转回给对方,从而将他们自己的力量增大。而在T细胞与肿瘤细胞的斗争中,T细胞的免疫攻击常常由于肿瘤产生的免疫抑制信号而削弱。这些信号包括抑制性细胞因子白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)、肿瘤生长因子Beta(TGF-beta)等,这些因子可由肿瘤微环境中的细胞或基质组分产生。

Mohammed及其同事成功让CAR T细胞避开甚至利用了这些免疫抑制信号。研究人员使用了一种产生IL-4的胰腺癌细胞模型,并用靶向前列腺干细胞抗原(PSCA,一种在前列腺癌细胞中高表达,但是在正常细胞中不表达的蛋白)的CAR T细胞杀伤这些细胞。他们首先确认了暴露在IL-4下的CAR T细胞比暴露在经典刺激因子IL-2下的CAR T细胞的增殖能力更弱。然后他们通过将IL-4受体胞外段与IL-7受体胞内段结合使这些CAR T细胞产生了一种新的反转细胞因子受体(ICR),考虑到这些受体属于常见的gamma链家族,它们可以和普通的gamma链异源二聚化,因此这个新受体在T细胞内可以发挥作用。事实证明这种假设是正确的,这些表达ICR的T细胞在IL-4的刺激下增殖能力反而升高了。此后研究人员让T细胞同时表达抗PSCA的CAR和ICR,结果发现这些T细胞的增殖能力显著提高,其在胰腺癌异位移植模型中杀伤肿瘤细胞的能力也显著增强。

这种转换受体还有一种潜在的好处,虽然研究人员没有阐述清楚,但是可能代表着一个很重要的进步。因为表达ICR的T细胞需要在IL-4及PSCA同时存在的条件下才能增殖并生存,因此不产生IL-4的正常组织就算表达相同量的PSCA,也许也不会受到回输的CAR T的攻击,因此这个策略将使CAR T细胞治疗更有效且更安全。 

3. NEJM重磅:CAR-T首次消灭实体瘤,意义非凡!

一位患有致命脑癌并已经发生脊椎扩散的癌症病人竟然在接受了免疫疗法之后痊愈。在癌症免疫治疗领域,对如此严重癌症患者的完全治愈还是首次。

故事的主角,50岁的脑癌患者Richard Grady所接受的免疫治疗技术目前已经帮助一些诸如白血病的血癌患者脱离生命危险。但是Grady所接受的免疫疗法却不同于以往,这种新兴的免疫疗法不仅可以应用于脑肿瘤的治疗,而且还可以应用于肺癌和乳腺癌等其它可扩散实体瘤。

Grady是得到报道的第一位接受脑脊液滴管治疗的癌症患者。“这种临床方法在Grady身上有着十分显着的疗效,Grady的成功为这项技术的普及与发展打下了坚实的基础。”美国著名癌症中心City of Hope神经外科主任Behnam Badie博士表示。本周的新英格兰医学杂志对这一研究和治疗项目进行了报道。

目前,CAR-T疗法在血液肿瘤领域已经取得了一定成绩,但是这种技术对于实体瘤的价值还是未知的。City of Hope则通过临床实验对T细胞改造后直接注射入大脑的临床效果进行了验证。

首先,Grady通过外科手术去除脑中三个最大的肿瘤。然后他每周输液六次,通过一种特制滴灌将CAR-T细胞注入他大脑。虽然Grady的原生肿瘤在手术之后并没有复发,但是剩余的肿瘤却继续保持着生长并扩散至他的脊柱。

Grady的主治医生最终做出了一个大胆的决定,他们将第二根特制滴管插入了Grady的脑脊腔中,从这里将CAR-T细胞注入Grady的大脑。

三次治疗之后,Grady脑中的所有肿瘤都发生了急剧的收缩。在第10次治疗之后,“我们看到所有的肿瘤都消失了,Grady在10次治疗之后能够减少其他药物的使用甚至恢复工作。”Badie说。

然而,不久之后新的肿瘤便出现在了他大脑和脊柱的不同部位,Grady再次开始接受放疗。“即便如此,免疫治疗仍然给予了Grady长达七个多月的健康生活” Badie说。

4.  肺癌CAR-T细胞临床前评估研究取得进展 

中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究组在国际学术期刊OncoImmunology上发表题为PSCA and MUC1 in non-small-cell lung cancer as targets of chimeric antigen receptor T cells 的研究成果,在体外肺癌细胞系以及肺癌病人来源的异种移植模型中,验证了CAR-PSCA和CAR-MUC1嵌合抗原受体T细胞的有效性和特异性。

李鹏研究组通过在体外对肺癌细胞系进行杀伤实验,验证了研究组构建的分别针对靶点PSCA 和MUC1抗原的CAR-T细胞杀伤的有效性和特异性。进一步,研究组又构建了一些原代的非小细胞肺癌病人(Non-small-cell lung cancer, NSCLC)的异种移植模型(Patient Derived Xenografted model,PDX),证明了其与人体病理微环境的相似性。研究发现,PDX模型可重建原代肿瘤的细胞形态和表面分子标记物等。 

该研究进一步利用PDX模型,在体内证明了CAR-PSCA和CAR-MUC1嵌合抗原受体T细胞可以有效抑制PDX模型中肿瘤的生长速度,而且CAR-PSCA和CAR-MUC1 T细胞联合使用后,对肿瘤生长的抑制程度更加明显。

5.Science子刊:晚期淋巴瘤病人经CAR-T细胞免疫疗法治疗后病情完全缓解

       在一项新的研究中,参与由美国弗雷德-哈金森癌症研究中心领导的一项早期免疫疗法临床试验的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)病人之前用尽了多种常规的癌症治疗手段,但是在他们的免疫细胞经过基因改造后变成癌症抵抗者后,他们体内的晚期肿瘤完全消失了。这些短期的结果是用于治疗血癌的这些经过基因修饰的被称作CAR-T细胞的免疫细胞的备受关注研究的最新成果。相关研究结果发表在2016年9月7日那期Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Immunotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor–modified T cells”。

在这项临床试验中,32名参与者在进行化疗(被称作淋巴细胞删除)后接受CAR-T细胞灌注,其中化疗的目的是为随后灌注的CAR-T细胞进入病人体内腾出空间。研究人员发现在一组11名病人先接受两种药物化疗再接受中等剂量CAR-T细胞灌注后,这些CAR-T细胞最为有效地摧毁癌症。这11名病人中的7人(64%)进入病情完全缓解。

论文通信作者、弗雷德-哈金森癌症研究中心免疫疗法研究员Cameron Turtle博士说,这些数据表明对这些治疗参数进行调整如何能够让这些细胞更加有效地抵抗患有这种特定癌症类型的病人体内的癌症。

研究人员发现,在淋巴细胞删除步骤中,相比于仅接受一种化疗药物治疗的病人而言,加入第二种化疗药物有助CAR-T细胞在这些病人体内更多地增殖和存活更长时间。在所有的接受这两种化疗药物治疗的20名病人当中,一半的人实现病情完全缓解,无论使用多大的T细胞剂量。(剩下的12名病人接受一种不同的淋巴细胞删除方案,仅有一人在接受CAR-T细胞灌注后实现病情完全缓解。)Turtle说,“对淋巴细胞删除方案进行修饰等策略与合适的CAR-T细胞剂量相结合能够对临床结果产生较大的影响。

文章来源:生物谷