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AR-V7与去势抵抗性前列腺癌

莲和医疗 2020-04-23 01:43:40



前列腺癌(prostatecancer,Pca)是泌尿系统常见恶性肿瘤之一,在全球范围内其发病率居男性恶性肿瘤的第2位,死亡率居第5位。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区,它是男性最常见的恶性肿瘤,其死亡率居各种癌症的第二位;在亚洲,其发病率低于西方国家,但近年来呈迅速上升趋势。此外,家族史、饮食、习惯、肥胖、吸烟、职业暴露、前列腺炎及性传播疾病都是前列腺癌的危险因素[1]。


CAPC中AR信号通路是关键


目前,前列腺癌的治疗手段包括:前列腺癌根治术、放射治疗、全身化疗、单纯去势治疗、去势+抗雄激素治疗、内分泌治疗(或称雄激素剥夺疗法,ADT)。手术治疗仍然是早期前列腺癌的一线治疗方案,而对于大部分患者接受ADT治疗初期,血清前列腺癌特异性抗原(PSA)浓度降低显著,疗效确切,但遗憾的是几乎所有患者在治疗过程中均会产生抗性并发展为难治性的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在CRPC中AR信号通路仍然是关键,提示CRPC的表型可能由于AR的再激活导致。


AR信号通路的再活化可能与以下因素有关[2]:

1)AR基因扩增
2)AR基因突变
3)瘤内雄激素的生成
4)AR共激活因子的过表达
5)AR剪接变异体的表达,如AR-V7


AR-V7是一种雄激素受体变异体,在恶性组织中,AR-V7主要表达于管腔上皮细胞的胞浆中,在CRPC组织中则主要在细胞核中表达[3]。其C-端配体结构域不能与雄激素结合,但是保留了完整的NTD(N端域)和DNA结合域,这种结构的特殊性使其能够持续的活化AR信号传导通路,并以一种雄激素非依赖性的方式推动前列腺癌的发生、发展和耐药性的形成。



AR-V7表达如何与CRPC患者耐药相关

多项研究已经证实,AR-V7参与了前列腺癌对ADT治疗抗药性的产生。循环肿瘤细胞(CTC)中AR-V7的表达和CRPC患者对恩杂鲁胺或阿比特龙治疗耐药相关[4](图1)。在2004年,以多烯紫杉醇为基础的化疗方案被确立为治疗晚期前列腺癌的一线标准治疗方案(包括紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛)[5]。免疫印迹分析发现,在经紫杉醇和多西他赛治疗的前列腺癌22Rv1细胞系和LNCaP95细胞系中,AR-FL的表达水平降低,而AR-V7的表达水平却出现明显地升高,细胞最终对化疗产生耐药性。这说明AR-V7在紫杉烷类化疗抵抗性前列腺癌细胞中有重要作用。但也有研究显示[6],AR-V7阳性患者,和紫杉醇化疗相比,阿比特龙、恩杂鲁胺等内分泌治疗效果欠佳,无疾病进展生存期缩短。


尽管AR-V7的作用机制尚不完全十分清楚,相信随着对AR-V7分子机制及相关靶基因研究的深入,能够发现新的肿瘤标记物及药物作用的新的靶点,为我们提供更多更有效的治疗前列腺癌的手段。


图1.不同AR-V7状态下PSA无进展生存期和临床或影像无进展生存的Kaplan-Meier分析。


恩杂鲁胺治疗的患者(A组)中,AR-V7阳性患者的平均PSA无进展生存期为1.4个月(95%CI,<0.9),AR-V7阴性患者为6.0个月(95%CI,<3.8)(AR-V7阳性的PSA进展风险比为7.4;95%CI为2.7-20.6;P<0.001)。

阿比特龙治疗的患者(B组)中,AR-V7阳性患者的PSA中位无进展生存期为1.3个月(95%CI,< 0.9),AR-V7阴性患者超过5.3个月(95%CI,< 5.3)(AR-V7阳性的PSA进展风险比为16.1,95%CI,3.9-66.0;P<0.001)。

恩杂鲁胺治疗的患者(C组)的中位临床或影像无进展生存期在AR-V7阳性患者中为2.1个月(95%CI,<2.0),AR-V7阴性患者中为6.1个月(95%CI,<4.7)(AR-V7阳性的临床或影像进展风险比为8.5;95%CI,2.8-25.5;P<0.001)。

阿比特龙治疗的患者(D组)的中位临床或影像无进展生存期在AR-V7阳性患者中为2.3个月(95%CI,<1.4),AR-V7阴性患者中超过6.3个月(95%CI:<6.3)(AR-V7阳性的临床或影像进展风险比,16.5;95%CI,3.3-82.9;P<0.001)。 


- 参考文献

[1]. 许红修. AR-V7在去势抵抗性前列腺癌中的作用[J]. 现代泌尿外科杂志.2016年8月第21卷第8期.
[2]. Hornberg E, Ylitalo EB, Crnalic S, et al.Expression of androgen receptor splice variants in prostate cancer bone metastases is associated with castration-resistance and short survival[J]. PLoS One. 2011,6(4):e19059.
[3]. Guo Z, Yang X, Sun F, et al.A novel androgen receptor splice variant is up-regulated during prostate cancer progression and promotes androgen depletion-resistant growth[J].Cancer Res. 2009,69(6):2305-2313.
[4].Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al.AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer[J]. N Engl J Med. 2014,371(11):1028-1038.

[5]. Zhang G, Liu X, Li J, et al.Androgen receptor splice variants circumvent AR blockade by microtubule-targeting agents[J]. Oncotarget. 2015,6(27):23358-23371.
[6].Antonarakis ES1, Lu C2, Luber B1, etal. Androgen Receptor Splice Variant 7 and Efficacy of Taxane Chemotherapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2015 Aug;1(5):582-91. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.1341Wadosky KM, Koochekpour S.Oncotarget. Androgen receptor splice variants and prostate cancer: From bench to bedside.2017 Mar 14;8(11):18550-18576.


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