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盘点 | 肿瘤领域近期研究进展汇总

TOP拓普 2020-11-20 16:19:53

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1. 抗癌防癌!BET抑制剂在防治癌症方面的双重作用


乳腺癌和肺癌是导致女性死于癌症的两个最主要原因,患者们迫切需要新的药物和防治策略。日前在《Cancer Prevention Research》期刊上发表的两项研究表明,一种BET(bromodomain and extra-terminal)小分子抑制剂I-BET-762不但可以在小鼠肿瘤模型中将已有肿瘤细胞的数目削减80%,而且可以防止50%的人类癌前细胞发生癌变。


BET家族蛋白能够通过蛋白中的溴结构域与乙酰化的染色质结合,从而在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。目前有的BET抑制剂正在包括白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨髓瘤在内的多种癌症中测试疗效。


▲Karen Liby博士和Jamie Bernard博士(图片来源:Michigan State University官方网站)


密西根州立大学(Michigan State University)药理与毒理学系的副教授Karen Liby博士率领的研究团队发现,BET抑制剂I-BET-762能够在肿瘤细胞和免疫细胞中抑制包括c-Myc,p-STAT3和p-ERK在内的多个与癌症发生相关的重要基因的表达和磷酸化。这不但抑制了肿瘤细胞增生,而且改变了肿瘤微环境中免疫细胞种群的分布。结果显示,在乳腺癌和肺癌小鼠模型中,I-BET-762 都可以显著推迟肿瘤的发展。


该系助理教授Jamie Bernard博士则将这些发现应用在癌前细胞上。将近50万新癌症患者的肿瘤与肥胖症有关,有证据表明,内脏脂肪组织(visceral adipose tissue,VAT)和高脂肪饮食(high-fat diets,HFD)会增加癌症患病风险,VAT分泌的FGF-2能够刺激上皮细胞的癌变,而Bernard博士团队发现,携带VAT的小鼠的表皮组织中c-Myc表达水平升高。实验结果表明,在VAT激发癌变的细胞培养模型和FGF-2激发癌变的小鼠模型中,I-BET-762能够显著降低VAT和FGF-2引发的细胞癌变,并且在几种皮肤和乳腺上皮细胞系中抑制VAT引发的c-Myc基因表达。


这些研究表明从表观遗传学角度来阻断肥胖与癌症之间联系的可行性。由于BET家族蛋白只是多种表观遗传因子之一,有理由相信靶向其它表观遗传机制的单一或组合疗法,可能更有效地阻断肥胖与癌症之间的联系。鉴于肥胖症在世界范围的流行程度和它对癌症发生的作用,这项研究将为防治众多高危患者的癌症发生带来重大影响。


2. Opdivo组合疗法获优先审评,治疗结直肠癌


日前,百时美施贵宝(BMS)公司宣布美国FDA接受其补充生物制剂许可申请(sBLA),有望让Opdivo(nivolumab)与Yervoy(ipilimumab)联合治疗罹患微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)转移性结直肠癌(mCRC)成人患者,这些患者在使用氟嘧啶(fluoropyrimidine)、奥沙利铂(oxaliplatin)和伊立替康(irinotecan)治疗后疾病出现进展。FDA同时授予该申请优先审评资格,预计会在今年7月10日前给予回复。值得一提的是,该组合疗法曾于今年2月获得突破性疗法认定,用于该潜在适应症的治疗。 




结肠直肠癌(CRC)是在结肠或直肠内发生的癌症。在美国,CRC是第三大常见癌症,并且是导致男性和女性癌症死亡的第三大主要原因,预计每年有超过140,000例新病例被诊断出来。当负责DNA复制中错配修复的蛋白缺失或无功能时,DNA错配修复缺陷(dMMR)发生,导致微卫星不稳定性高(MSI-H)肿瘤。大约15%的CRC患者和4-5%的mCRC患者具有MSI-H或dMMR生物标志物。具有MSI-H或dMMR的mCRC患者不太可能从常规化疗中受益,并且通常具有不良预后。这些患者急需新的有效治疗来缓解疾病。


Opdivo是BMS的重磅PD-1免疫检查点抑制剂,可以利用人体自身的免疫系统来恢复抗肿瘤免疫反应。2014年7月,Opdivo成为全球首个获得监管批准的PD-1免疫检查点抑制剂。目前它已在60多个国家和地区获批,包括美国、欧盟和日本。2015年10月,Opdivo和Yervoy联合用药方案成为首个获得治疗转移性黑色素瘤监管批准的免疫肿瘤学组合,目前该组合已获得包括美国和欧盟在内的50多个国家和地区的批准。





此次将该组合疗法用于mCRC治疗的申请是基于一项正在进行的2期研究CheckMate -142的数据。该研究评估了Opdivo与Yervoy联合用于曾接受过治疗的MSI-H或dMMR的mCRC患者的疗效。这项研究的数据在1月举行的2018年胃肠道癌症研讨会(Gastrointestinal Cancers Symposium)上公布,同时在《Journal of Clinical Oncology》杂志上发表。


“FDA对这项申请进行优先审评的接受,进一步强化了我们对Opdivo加Yervoy组合疗法的信心,用于曾接受过治疗的由MSI-H或dMMR生物标志物定义的转移性结直肠癌患者。这是我们长期致力于探索I-O/I-O组合用于高度未满足患者人群的结果,”BMS胃肠道癌症研发负责人Ian M. Waxman博士说: “我们期待与FDA合作,目标是将这一组合疗法带给这些结直肠癌患者。”


3. 治疗常见膀胱癌,新药获FDA突破性疗法资格


Seattle Genetics和安斯泰来(Astellas Pharma)近日宣布,美国FDA为抗体药物偶联物(ADC)enfortumab vedotin颁发了突破性疗法认定,用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者


尿道上皮癌最常见于膀胱(90%)。 根据美国癌症协会的统计,2017年美国约有79000人将被诊断为膀胱癌,将近17000人将死于这种疾病。确诊为转移性疾病的患者预后很差,5年生存率为5%。


Enfortumab vedotin使用Seattle Genetics的专有连接技术,将微管破坏剂MMAE和抗Nectin-4单克隆抗体连接。Enfortumab vedotin可靶向在多种实体瘤上表达的细胞粘附分子Nectin-4。


此次突破性疗法认定基于1期临床研究的中期结果,该研究将enfortumab vedotin作为接受过检查点抑制剂(CPI)治疗的转移性尿路上皮癌患者的单一疗法,主要终点是耐受性,次要终点是根据实体肿瘤疗效评价标准1.1版(RECIST v1.1),每8周一次评估抗肿瘤活性。Enfortumab vedotin表现出良好的耐受性,在经过先前治疗,包括接受CPI失败的患者中表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。所有可评估患者(n = 60)的总体缓解率(ORR)分别为40%(95%CI:27.6-53.5),接受过CPI患者的缓解率(n = 24)为46%(95%CI:25.6-67.2),转移至肝脏的患者为44%(95%CI:19.8-70.1)(n = 16)。在剂量≥1mg/kg时,完全缓解的患者有3例。平均治疗时间为26周(范围:5.1-64.6),中位缓解持续时间为18周(95%CI:8.4-40.1),中位无进展生存期为17周(95%CI:15.1-23.3)。


Seattle Genetics临床开发高级副总裁Robert Lechleider博士说:“FDA突破性疗法认定强调了enfortumab vedotin作为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者有意义治疗的潜力。此外,它还支持了我们ADC的快速开发计划,包括对该患者人群进行的关键研究。”


“Enfortumab vedotin的突破性疗法认定是我们向患者带来额外治疗选择的又一进步,”安斯泰来高级副总裁,肿瘤开发全球疗法主管Steven Benner先生说:“随着enfortumab vedotin 2期试验和CPI组合疗法试验的积极开展,安斯泰来期待扩大enfeumab vedotin和其他肿瘤管道的开发,针对包括最难治疗的癌症。”


4. 显著延长生存期,罗氏新药组合有望成肺癌一线疗法


日前,罗氏集团(Roche Group)成员基因泰克(Genentech)宣布其3期研究IMpower150在中期分析中抵达了共同主要总生存期(OS)终点,证明用TECENTRIQ®(atezolizumab)联合Avastin®(bevacizumab)加化疗(卡铂和紫杉醇)一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC),与只用Avastin加化疗相比能显著延长患者的生命。 





据美国癌症协会(ACS)估计,2018年将有超过234,000名美国人被诊断为肺癌,其中NSCLC占所有肺癌的85%。据估计,美国约有60%的肺癌诊断时已是晚期。这些患者急需新的治疗方法来缓解疾病,延长生命。


TECENTRIQ是一款抗PD-L1单抗,它可以抑制肿瘤细胞上的PD-L1,从而重新激活T细胞来击杀癌细胞。Avastin是一款能特异性结合血管内皮生长因子(VEGF)蛋白的生物抗体,通过阻止该蛋白与血管细胞上的受体作用,来干扰肿瘤的血液供应,抑制它的扩散。目前有证据表明,Avastin除了抗血管生成作用外,还可以通过抑制VEGF相关的免疫抑制,促进T细胞肿瘤浸润,激活针对肿瘤抗原的T细胞应答,来进一步增强TECENTRIQ恢复抗癌免疫力的能力。





此次进行的IMpower150是一项多中心、开放标签、随机、对照3期临床研究,评估TECENTRIQ联合卡铂和紫杉醇在使用和不使用Avastin的情况下,治疗未接受过化疗的IV期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。该研究招募了1,202名患者,其中具有ALK和EGFR突变的患者被排除在主要意向治疗(ITT)分析之外。患者按1:1:1的比例随机接受以下治疗:A组-TECENTRIQ加卡铂和紫杉醇,B组-TECENTRIQ和Avastin加卡铂和紫杉醇,对照组-Avastin加卡铂和紫杉醇。研究的共同主要终点是无进展生存期(PFS)和OS,由研究人员使用实体瘤中的反应评估标准1.1版(RECIST v1.1)确定,在所有没有ALK或EGFR基因突变(ITT野生型)的人群中进行评估。关键次要终点包括在ITT人群和EGFR及ALK突变亚组中由研究者评估的PFS和OS,以及安全性。


结果显示,用TECENTRIQ联合Avastin加卡铂和紫杉醇一线治疗晚期非鳞状NSCLC,能显著改善患者的OS。在关键亚组中观察到的生存益处,包括那些具有不同PD-L1表达水平的组。该组合疗法的安全性与单个药物的已知安全性一致。


“我们很高兴IMpower150研究为这类接受初始治疗的晚期肺癌患者提供了具有临床意义的生存益处,”基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说:“这些结果进一步增加了TECENTRIQ与Avastin联合作用的证据。我们会将这些额外数据提交给全球健康监管机构,并希望尽快为患者提供这种可能的治疗选择。”


5. 前列腺癌新药获优先审评资格


近日,辉瑞(Pfizer)和安斯泰来(Astellas Pharma)宣布美国FDA已经接受了其创新药物XTANDI(enzalutamide)的补充新药申请,并授予这款药物优先审评资格。如果获批,XTANDI将能用于非转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的治疗。


前列腺癌是全球男性第二常见的癌症。据估计,2018年全美将有16.4万名新发前列腺癌患者;在欧盟,2015年的这一数字为36.5万。前列腺癌可以分为几种类型,其中在睾酮水平接近去势的情况下依旧出现进展的前列腺癌被称为“去势抵抗性前列腺癌”。在此类患者中,不少患者的癌症尚未扩散到身体其他区域,但前列腺特异抗原(PSA)水平出现升高。此类患者最终往往难以逃脱癌症转移的厄运,因此他们需要一款有效的药物来控制他们的病情。



XTANDI是一种雄激素受体抑制剂,曾获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。本次提交的补充新药申请则试图让这款新药能治疗出现癌症转移之前的患者。这次FDA的决定是基于一项名为PROSPER的临床试验,在这项研究中XTANDI治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效得到了确认。这项研究一共招募了1401名患者,部分接受雄激素剥夺疗法(ADT),另一部分则额外接受XTANDI的治疗。 试验结果表明,XTANDI与ADT构成的组合疗法与ADT相比,显著延长了患者的无转移生存期 (MFS) , 组合疗法的MFS中值为36.6个月,而ADT单一疗法的MFS中值为14.7个月 (n=1401, p<0.0001)。


“一旦癌症开始扩散和转移,罹患去势抵抗性前列腺癌的患者就面临着极差的预后,生存率不容乐观,”安斯泰来肿瘤开发部高级副总裁兼全球疗法领域负责人Steven Benner博士说道:“我们很高兴看到FDA授予的优先审评资格,也期望能为罹患非转移性去势抵抗性前列腺癌患者带来这款新药。”


“对于非转移性去势抵抗性前列腺癌患者来说,治疗方案往往很有限。预示这种侵袭性疾病的唯一证据只有快速上升的PSA,” 辉瑞全球产品开发负责人、肿瘤学首席开发官Mace Rothenberg博士说道:“XTANDI已经是转移性去势抵抗性前列腺癌的标准疗法。这个里程碑代表了将XTANDI带给早期患者的重要一步。”


6. 治疗肺癌, Tecentriq加化疗有望成一线疗法


日前,罗氏集团(Roche Group)成员基因泰克(Genentech)宣布其3期临床试验IMpower131抵达无进展生存期(PFS)的共同主要终点,证明Tecentriq (atezolizumab)与化疗(卡铂和ABRAXANE®)组合在一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者时,能降低疾病恶化或死亡风险,效果优于单独化疗。 



据美国癌症协会估计,2018年将有超过234,000名美国人被诊断为肺癌,其中非小细胞肺癌占到85%。据估计,美国约有60%的肺癌诊断时已是晚期阶段。这些患者的预后情况不容乐观,急需新的有效治疗来缓解疾病,延长生命。


Tecentriq作为基因泰克的重磅免疫药物,目前已在美国获批治疗尿路上皮癌和NSCLC。它是一款抗PD-L1单抗,可以与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1结合,阻断其与PD-1和B7.1受体的作用,从而重新激活T细胞,击杀癌细胞。



此次进行的IMpower131是一项3期开放标签、多中心的随机研究,评估Tecentriq与卡铂和白蛋白结合型紫杉醇(nab-紫衫醇)结合,或Tecentriq与卡铂和紫杉醇结合与单独化疗(卡铂和nab-紫杉醇)相比,治疗IV期鳞状NSCLC患者的疗效和安全性,这些患者之前未接受过化疗。该研究招募了1021名患者,按1:1:1的比例随机接受1)Tecentriq加卡铂和紫杉醇治疗(A组);2)Tecentriq加卡铂和nab-紫杉醇治疗(B组);3)卡铂和nab-紫杉醇治疗(C组,对照组)。研究的共同主要终点是1)由研究人员在意向治疗(ITT)人群中通过RECIST v1.1确定的PFS(B组 vs. C组);和2)在ITT人群中确定的总生存期(OS)(B组 vs. C组)。结果显示,该研究抵达了其PFS的共同主要终点。此外,Tecentriq与化疗组合的安全性与已知单个药物的安全性一致,没有出现新的安全信号。


“鳞状非小细胞肺癌难以治疗,在过去几十年中鲜有新的治疗方案出现,”基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说:“我们将与全球卫生监管机构分享IMpower131的结果,并期待看到更成熟的总体生存期数据。”


7. 免疫疗法新突破!富集肿瘤浸润淋巴细胞抗癌效果出众


近年来在癌症治疗界取得诸多成果的免疫疗法之一是基因工程化T细胞疗法,也即从患者的自身血液中提取免疫细胞,对有抗癌效果的T细胞进行修改,让其能识别和杀灭癌细胞,经由体外扩增后再回输给患者,从而达到特异性杀灭癌细胞的目的。


这种疗法在血液癌症(比如白血病和淋巴瘤)中取得不少成功,但对于实体瘤的效果仍不尽如人意。研究者认为,造成这种情况的原因是实体肿瘤的突变不足以激活身体的免疫系统对其进行杀灭。如果能直接从肿瘤组织中提取T细胞,经过体外培养后再回输给患者,有可能能带来更好的效果。



近日,来自瑞士洛桑的路德维希癌症研究所(Ludwig Institute for Cancer Research)的研究者发现,从肿瘤中提取的T细胞比从血液中提取的T细胞有更好的抗癌效果,相关研究发表在《Nature Communications》上。


上皮性卵巢肿瘤中存在有特别擅长鉴定和杀伤癌细胞的T细胞。提取这些肿瘤浸润淋巴细胞(TILs),将它们进行扩增后输回患者并不是一个新想法,但是先前的尝试并未获得成功。据路德维希的科学家Alexandre Harari博士说,当这些细胞在体外培养的环境中生长时,那些能识别癌细胞突变的细胞的比例常常会下降。因此,路德维希团队开发了一种新技术来识别那些具有“高度反应性”的TIL,以达到在体外培养时扩增它们而不是稀释它们的效果。然后,研究者比较了从肿瘤中提取的TIL和从血液中提取的T细胞在靶向新生抗原决定簇(neoepitope)时的活性,这些新生抗原决定簇都是抗原上突变的片段,能提醒肌体的免疫系统有癌症存在。



研究者发现,来自卵巢肿瘤的工程化杀伤性TILs在定位新生抗原决定簇方面比血液衍生T细胞更好。并且,他们在大约90%的卵巢癌患者中都发现具有“高度反应性”的杀伤性T细胞,表明这样的疗法有潜力得到广泛应用。路德维希团队的下一步将是把这个发现应用到该中心正在开展的其他项目中,为癌症患者开发个性化治疗。


“我们的发现所传递的最重要的信息,是将来在设计基于工程化细胞的疗法时,对于低突变负荷肿瘤应该优先考虑使用肿瘤的TILs,它们的抗癌效果将优于从外周血收集的T细胞,”路德维希癌症研究所所长George Coukos博士说:“这种能获得丰富TILs的新策略也给患者提供了很好的治疗机会。”


8. 新型T细胞疗法有望治疗多种实体瘤


开发新型T细胞疗法的生物医药公司Adaptimmune Therapeutics日前宣布,NY-ESO SPEAR T细胞疗法使首批粘液样圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者得到部分缓解。这也是这款新型T细胞疗法治疗的第二种实体瘤。这种新型平台技术有望在多种实体瘤中取得疗效。 



MRCLS和滑膜肉瘤均为软组织肉瘤。MRCLS是一种脂肪肉瘤,其特征在于脂肪细胞前体增殖,并且发生分化停滞。这种恶性肿瘤源自染色体12和16的易位,导致融合蛋白阻断脂肪细胞分化并促进恶性转化。滑膜肉瘤的特征是X染色体和18号染色体的易位,与MRCLS已知的未成熟脂肪细胞起源不同,滑膜肉瘤的起源细胞仍然未知。据估计,美国和欧洲每年约有2000位MRCLS患者。MRCLS在30至50岁患者中发生率最高,通常比其他脂肪肉瘤更具侵袭性。MRCLS也表现出独特的转移模式,首先在四肢近端区域出现,通常扩散到骨骼(特别是脊柱),浆膜表面,腹膜后,腹部,骨盆以及其他软组织。这种转移模式不同于滑膜肉瘤所表现的肺扩散特征。


Adaptimmune开发的新型癌症免疫疗法 SPEAR(特异肽增强亲和受体)T细胞平台可以使T细胞工程化靶向和摧毁癌症,包括实体瘤。针对MAGE-A4,-A10和AFP的SPEAR T细胞正在多种实体肿瘤适应症中进行临床试验。 日前报道的结果显示,前四名患者中有三例部分缓解(两例确诊和一例待确认),以及一例患者病情稳定。患者根据标准治疗指南对细胞因子释放综合征(CRS)耐受性良好。

Adaptimmune Therapeutics的研发管线(图片来源:Adaptimmune Therapeutics官方网站)


 “我们对第一批使用NY-ESO SPEAR T细胞疗法的MRCLS患者初步缓解感到鼓舞,因为它验证了我们平台治疗广泛肿瘤的潜力,包括那些对现有免疫疗法无法缓解的肿瘤, ” Adaptimmune首席医学官Rafael Amado博士说:“虽然MRCLS是一种通常表达NY-ESO的软组织肉瘤,但其临床病程,自然史,分子标记和对标准治疗的反应性与滑膜肉瘤存在根本差异。与我们今年期待从其他试验中得到的更多数据一起,这些在第二种实体瘤上的结果增强了我们的信念,我们独特的TCR管道将能够解决多种实体瘤。”


9.尿路上皮癌新药获突破性疗法认定


近日,强生(Johnson & Johnson)旗下的杨森(Janssen)公司宣布,其针对实体瘤的候选药物erdafitinib已获得美国FDA授予的突破性疗法认定(Breakthrough Therapy)。突破性疗法认定旨在加速开发和审查用于治疗严重或危及生命疾病的药物,它们有初步临床证据,表明该治疗可以对一个或多个临床重要终点的可用疗法造成实质性改善。



Erdafitinib是一种成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)抑制剂,它获得突破性疗法认定是因其治疗转移性尿路上皮癌(metastatic urothelial cancer)患者的潜力。尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型,约占病例的90%,起始于膀胱内部的尿路上皮细胞。据估计,在2016年有7.7万个新增病例,1.6万多人死于这种疾病。在世界各地,膀胱癌的发病率逐步升高,还有很大的医疗需求。FGFR突变和过表达在转移性尿路上皮癌中最常见,也较常见于早期尿路上皮癌、管腔Ⅰ型尿路上皮癌和上尿路肿瘤中,因此是个很有前景的治疗靶点。


这次突破性疗法认定是基于2期临床试验的数据。据美国临床肿瘤学会(ASCO)提供的数据显示,erdafitinib在59例复发或难治性转移性尿路上皮癌患者中的总体有效率为42%,这些患者的肿瘤携带FGFR突变。


“对于诊断为尿路上皮癌的患者,由于该疾病的侵袭性,预后通常令人沮丧,” 杨森全球肿瘤负责人Peter Lebowitz表示:“我们将持续开发erdafitinib,并与FDA密切合作,期待能为患者带来的新治疗选择。”


10. 总生存率97.3%,儿童白血病有望迎来新细胞疗法


日前,位于休斯顿的癌症免疫疗法新锐Bellicum Pharmaceuticals宣布,其创新细胞疗法BPX-501在治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)和原发性免疫缺陷(PID)的儿童患者中,取得了持久的可喜效果。



BPX-501是一款辅助T细胞疗法。在白血病和免疫缺陷患者中,常见的治疗手段是异基因的造血干细胞移植。而BPX-501则能在移植后输注入患者体内,加速免疫系统的重建、增强对病毒感染的控制、并在不增加移植物抗宿主风险的前提下,加强移植物抗白血病的效果。其CaspaCIDe安全锁设计将Caspase-9的信号域和一个“化学诱导双聚”(CID)的结合域相偶合。如果患者出现了严重的副作用,医生们可以通过药物rimiducid来激活安全锁,让这些输注入患者体内的T细胞出现凋亡,从而对安全性进行调控。


在一项名为BP-004的临床试验中,研究人员们评估了BPX-501的效果。他们招募了38名罹患AML的儿童患者,这些患者均接受了单倍体造血干细胞移植,并辅以BPX-501的治疗。在中位数为1年的随访中,研究人员们发现,患者的无复发生存率为91.5%,总生存率为97.3%。相比历史数据显示的60%-80%,无疑是个巨大的提高。同样是在这项试验中,研究人员们发现,在罹患PID的儿童患者里,BPX-501也带来了很高的无疾病生存率和总生存率。在59名患者中,研究人员进行了中位数为1年的随访,发现无疾病生存率为88.1%,总生存率为88.6%。


“癌症复发是AML患者在接受干细胞移植后的严重风险。儿童AML患者彰显出的出色结果,表明BPX-501在单倍体造血干细胞移植后施用,可以有效减少残余的癌细胞,”BP-004的研究员,洛杉矶儿童医院血液科和骨髓移植项目的负责人Neena Kapoor博士说道:“免疫重建的延缓会带来严重的感染并发症,这是接受单倍体造血干细胞移植的PID患者的主要死亡原因之一。BPX-501的T细胞在移植后的输注,能帮助免疫系统的回复。其CaspaCIDe安全锁也能展开安全网,防止供体T细胞带来的移植物抗宿主风险。”


11. 治疗宫颈癌,重磅免疫疗法获FDA优先审评


近日,默沙东 (MSD) 公司宣布美国FDA接受了该公司为抗PD-1疗法KEYTRUDA (pembrolizumab) 递交的补充生物制剂许可申请 (sBLA),并且授予其优先审评资格。这项申请是使用pembrolizumab治疗那些接受化疗之后癌症继续恶化的晚期宫颈癌 (cervical cancer) 患者。这是FDA接受的第14项关于pembrolizumab的监管申请。FDA 预计将在今年6月28日之前完成对这项申请的审查工作。



在2017年,美国大约有12820例宫颈癌得到确诊。据统计,患有4级宫颈癌的女性的5年存活率只有15~16%。虽然早期筛检和接种疫苗在降低宫颈癌发病率上已经看到了成效,但是它仍然是困扰全世界女性的重要癌症之一。


默沙东开发的pembrolizumab是一种免疫检查点抑制剂,它通过阻断PD-1受体蛋白与它的配体PD-L1和PD-L2的结合,提高T淋巴细胞杀伤肿瘤的能力。Pembrolizumab问世以来,已经被批准用于治疗多种癌症,其中包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌等等。


本次申请是基于默沙东公司仍在进行的KEYNOTE-158临床2期试验的部分结果。KEYNOTE-158是一项全球性,开放标签,非随机,多类患者的多中心临床试验。它的目的是检验pembrolizumab治疗包括宫颈癌在内的多种晚期实体瘤患者的疗效,这些患者的症状都在接受标准疗法后继续恶化。


“晚期宫颈癌是一种预后不良的疾病,而且它是一个高度未被满足的医疗需求。我们期待与FDA在审评这项申请的过程中继续合作,尽早将KEYTRUDA交给已经接受过治疗的晚期宫颈癌患者手中,” 默沙东公司的高级副总裁兼肿瘤学晚期开发负责人 Roger Dansey博士说。


12. 激活抗体呈递,默沙东达成免疫组合疗法新协议


Immutep Limited近日宣布,其已经通过一家子公司与默沙东(MSD)签署临床试验合作和供应协议,以评估该公司主要免疫疗法候选药物eftilagimod alpha(efti或IMP321)与MSD的抗PD-1疗法KEYTRUDA(pembrolizumab)的组合疗法在几种不同实体瘤中的疗效。



该试验将两种免疫肿瘤疗法与补充作用机制结合起来,好比释放免疫系统的刹车,并在癌症免疫周期的两个不同位置推动身体免疫系统的加速器。Immutep的efti是刺激抗癌T细胞的第一类抗原呈递细胞(APC)激活剂,而pembrolizumab是一种抗PD-1疗法,能提升人体免疫系统对抗肿瘤细胞的能力。


名为TACTI-002的2期临床试验将评估这种新型免疫疗法组合在非小细胞肺癌、头颈癌以及卵巢癌患者中的安全性和有效性。该试验将是非比较性、开放标签、单臂、多中心的临床研究。对应这三种适应症,该试验计划在欧洲和美国治疗超过120名患者,预计将于2018年下半年开始试验。


“我们非常高兴能够与世界领先的免疫肿瘤公司之一MSD合作,”Immutep首席执行官Marc Voigt先生说:“该临床试验将同时在三种癌症适应症中评估两种互补性免疫肿瘤疗法的新组合,这可能促成更快速的药物开发,并取得成功的结果。”


13. 默沙东卫材近60亿美元合作开发抗癌组合疗法


日前,卫材(Eisai)公司与默沙东(MSD)宣布达成战略合作,在全球共同开发和推广LENVIMA®(lenvatinib mesylate)。根据协议,卫材和默沙东将联合开发和推广LENVIMA,包括单药治疗和与默沙东的重磅抗PD-1疗法KEYTRUDA®(pembrolizumab)联用。默沙东将向卫材支付3亿美元的预付款和达6.5亿美元的某些期权,以及4.5亿美元的研发费用。此外,卫材有资格获得高达3.85亿美元的里程碑付款,以及最高可达39.9亿美元的与LENVIMA相关的里程碑付款。所有这些付款加起来总额可达57.6亿美元。



LENVIMA是由卫材发现并开发的口服酪氨酸激酶抑制剂。该药目前被批准作为单药治疗甲状腺癌,或与依维莫司(everolimus)联用治疗先前治疗失败的肾细胞癌(RCC)。卫材将在全球范围内负责LENVIMA的销售,包括单药疗法和联合疗法。评估LENVIMA与KEYTRUDA联用或LENVIMA与依维莫司联用与单独化疗相比治疗RCC的研究正处于临床3期阶段。按计划,卫材与默沙东还将联合启动新的临床研究,评估LENVIMA/KEYTRUDA组合疗法在六种癌症(子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈癌、膀胱癌和黑色素瘤)11种潜在适应症中的效果,也包括针对多种癌症类型的篮子试验。


“为了最大限度地发挥LENVIMA的潜力,并在这个‘癌症演变’的时代加快创造创新疗法,我们与开发抗PD-1抗体KEYTRUDA的默沙东进行了这项合作,”卫材首席执行官Haruo Naito先生说:“通过提供新治疗方案,包括至今没有治愈希望的难治性癌症,我们正在努力进一步为提高患者及其家属的利益做出贡献。”


“与卫材一起,我们的目标是最大限度地发挥LENVIMA目前适应症的价值,同时联合KEYTRUDA在多种癌症中寻求更多的批准,”默沙东研究实验室总裁Roger M. Perlmutter博士说:“有强有力的科学证据支持KEYTRUDA与LENVIMA联合使用时的协同效应,并且已经获得美国FDA对KEYTRUDA/LENVIMA组合疗法治疗肾细胞癌的突破性疗法认定。通过这次合作,我们将扩大我们的肿瘤学组合,并有机会帮助世界各地更多的癌症患者。”


14. 破天荒!FDA首批直面消费者的癌症基因测试


日前,23andMe公司宣布FDA批准了该公司直接面向消费者 (direct-to-consumer, DTC) 的癌症风险基因测试。这项批准让23andMe公司在没有医生处方的情况下,可以直接向消费者提供他们的BRCA1BRCA2基因上是否存在3种特定基因变异的信息。携带这些基因变异的人群的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的患病风险显著提高。这项检测中测试的三种基因变异在德系犹太人 (Ashkenazi Jewish) 后裔中出现的比率最高,大约40分之一的德系犹太人后裔中会携带三种基因变异中的一种。携带一种基因变异的妇女在70岁以前有45-85% 的风险患上乳腺癌。



目前,是否进行癌症遗传风险检测的决定通常基于个人或家庭历史中是否有亲属患有癌症。但是,已有研究表明,很多携带BRCA1BRCA2基因变异的个人直系亲属中没有人患有癌症。在这种情况下,这些人不会被建议接受癌症遗传风险检测。而且很多德系犹太人的后裔并不清楚自己的族裔历史。


这项批准对那些不了解自己的德系犹太人血统和不清楚自己家庭癌症史的人来说可能非常有价值,” 23andMe公司的CEO兼共同创始人Anne Wojcicki女士说:“但是我们需要强调的一点是大多数癌症不是由于遗传因素造成的,我们的检测没有对所有提高癌症风险的基因变异进行检测。人们仍然需要继续接受被医生推荐的癌症筛检!”


FDA在批准23andMe公司的这项测试时使用了称为 “de novo premarket review pathway” 的审批程序。这一审批程序用于批准在市场上没有的创新低风险或中度风险的医疗器械或测试。在审批过程中,23andMe递交的测试表现出非常高的准确性和可重复性 (超过99%),而且公司提供给消费者的检测报告可以被90%以上的消费者看懂。FDA在批准这项测试上市的同时也提醒消费者和医护人员,它不应该用来指导任何治疗决定,包括抗激素疗法和预防性切除乳房或卵巢。这些疗法需要确认性测试 (confirmation testing) 和遗传咨询。


“作为首个且唯一获得FDA批准在没有处方情况下向消费者提供癌症风险检测的DTC基因检测公司,这项批准对23andMe和消费者来说都是一个里程碑,” Wojcicki女士说:“我们坚信,让消费者直接并且廉价地获取可能拯救他们生命的健康信息是非常重要的。我们将继续开辟让消费者更容易获取健康信息的道路,促进以消费者为导向的预防性健康护理方法。”


15. 和黄胶质母细胞瘤新药在中国启动临床研究


近日,Hutchison China MediTech(简称Chi-Med,和黄中国医药科技)宣布在中国启动epitinib(HMPL-813)的1b/2期概念验证研究,用于表皮生长因子受体(EGFR)基因扩增的胶质母细胞瘤患者。 



胶质母细胞瘤是由中枢神经系统(CNS)内的神经胶质细胞或其前体产生的肿瘤,是一种最具侵袭性,并且最常见的脑和CNS恶性肿瘤,占该类肿瘤的47%。据统计,2017年美国约有12,000例新发胶质母细胞瘤。2015年,中国约有101,600例新发脑癌或CNS癌症病例。这类癌症的中位生存期约为15个月,五年生存率仅为5.5%而对于复发性胶质母细胞瘤患者,治疗选择更是有限。这些患者急需新的治疗来缓解疾病,延长生命。


可喜的是,高度选择性口服EGFR抑制剂epitinib有望为这些患者提供有效治疗。约一半的胶质母细胞瘤患者存在EGFR基因扩增,因此它是胶质母细胞瘤中潜在的治疗靶标。然而,第一代EGFR抑制剂不能穿透血脑屏障,因此疗效有限。相比之下,epitinib可以穿透血脑屏障,使脑内药物暴露量高于目前上市的第一代EGFR抑制剂。


为了验证epitinib的临床效果,Chi-Med决定在中国启动这项多中心、单组、开放标签的概念验证研究,用于评估epitinib单药治疗EGFR基因扩增且经组织学确诊的胶质母细胞瘤患者的疗效和安全性。其主要终点是客观缓解率(ORR)。

 

除了这项胶质母细胞瘤研究外,epitinib也在已发生脑转移的EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中进行评估。2016年底的一项1b期研究的初步结果显示,epitinib在未使用过EGFR抑制剂的NSCLC患者中表现出良好的耐受性和疗效,这些患者的ORR(肺和脑)为62%,有脑转移且c-MET阴性患者的ORR为70%。在这些临床和临床前研究中,epitinib证明了其良好的血脑屏障渗透性和疗效。


16. 治疗更灵活!首款四周一次PD-1抑制剂获批


百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司最近宣布,FDA为Opdivo(nivolumab)的更新给药方案批准了补充生物制剂许可申请(sBLA)。这次更新针对大多数已经获得批准的适应症,每四周一次注射(Q4W)480 毫克剂量。此次批准将使医疗保健专业人员可以使用新批准的Q4W 480毫克剂量以及以前的每两周(Q2W)240 毫克选项,为患者提供定制护理的灵活性。Opdivo也被批准在所有已获批的适应症中进行30分钟的短时间输注。



Opdivo是在全球范围内首款获批的抗PD-1抗体,可治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌等癌症。Opdivo与抗CTLA-4的Yervoy形成的组合是全球首款获批的免疫疗法组合,可治疗转移性黑色素瘤。本次批准后,新的剂量选项可用于Opdivo的以下适应症:


  • 转移性黑素瘤(用Yervoy联合治疗后的单药治疗或单药治疗阶段)

  • 接受过先前治疗的转移性非小细胞肺癌

  • 接受过先前抗血管新生治疗后的晚期肾细胞癌

  • 铂类化疗期间或之后疾病出现进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌

  • 自体造血干细胞移植(HSCT),brentuximab vedotin,或进行过包括HSCT在内的三线或更多线系统治疗后,疾病复发或进展的经典霍奇金淋巴瘤

  • 头颈部复发或转移性鳞状细胞癌

  • 接受过先前索拉非尼治疗后的肝细胞癌

  • 对有淋巴结转移或转移性疾病的完全切除黑色素瘤患者进行辅助治疗


“我们不断学习利用肿瘤免疫治疗来进行个体化治疗,根据我的经验,对于一名患者而言有效的方法对另一位患者来说可能并不是最佳的,”纽约大学(NYU)医学院的医学教授Jeffrey S. Weber博士说:“例如,有些患者可能需要他们的医疗团队进行两周后的随访,而对于其他患者而言,四周的间隔可能更适合他们的治疗需求。通过此项批准,我们现在有了其他方法来帮助定制病人护理。”

参考资料

[1] Preclinical study shines a light on BET inhibitors’ potential to prevent obesity-related cancer growth

[2] FDA Accepts Bristol-Myers Combo Application

[3] FDA hands a ‘breakthrough’ designation to Seattle Genetics’ pivotal-stage cancer drug enfortumab

[4] Phase III IMpower150 Study Showed Genentech’s TECENTRIQ (Atezolizumab) and Avastin (Bevacizumab) Plus Carboplatin and Paclitaxel Helped People With Advanced Lung Cancer Live Longer Compared to Avastin Plus Carboplatin and Paclitaxel

[5] FDA Grants Priority Review for Prostrate Cancer Treatment

[6] Genentech's Tecentriq Shows Promise for First-line Lung Cancer Treatment

[7] Tumor-derived T-cells show promise against ovarian cancer

[8] Adaptimmune shares boosted by new signs of success with TCR cell therapy

[9]J&J’s blockbuster hopeful erdafitinib gets ‘breakthrough’ moniker

[10]Bellicum Announces Interim Results Showing Low Rates of Cancer Recurrence in Pediatric AML Patients Treated with BPX-501

[11]FDA Grants Merck's Keytruda Priority Review for Cervical Cancer

[12]Immutep Strikes Deal with Merck to Pair Product With Keytruda in Phase II Trial

[13] Merck and Eisai Ink $5.76B Cancer Deal

[14] FDA Approves 23andMe’s Direct-to-Consumer Genetic Test for Cancer

[15] Chi-Med Initiates a Phase Ib/II Proof-of-Concept Trial of Epitinib in Glioblastoma in China

[16] FDA Expands Bristol-Myers Squibb’s Opdivo Dosing Schedule


 本文来源:生物制品圈

小拓有话说

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